DANTE-Studie:
EudraCT: 2016-000433-51
Sponsor: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
LKP: Prof. Dr. Katja Weisel
Titel: Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom und hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung einschließlich Patienten unter Hämodialyse. Eine multizentrische Phase-II-Studie.
Einführung (Studienziel/Fragestellung):
Charakteristisch für den Verlauf einer Myelomerkrankung ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zur Niereninsuffizienz. Circa 50 % aller MM-Patienten weisen eine reduzierte Nierenfunktion bei ihrer Primärerkrankung auf. Als häufigste Ursache für die Schädigung der Nieren wird eine vermehrte Produktion von freien Leichtketten durch die malignen Myelomzellen angesehen, die die Eliminierungskapazitäten der Niere übersteigen. Als Folge entstehen nierenschädigende Präzipitate, die sogenannten „Casts“. Auch eine Hyperkalzämie, d.h. eine Erhöhung des freien Kalziums im Serum, kann zu einer Schädigung der Nieren beitragen. Leider wird das Vorliegen einer hochgradigen Nierenfunktionsstörung (GFR ≤ 30 ml/min) immer noch als unabhängiger negativer prognostischer Parameter für Myelompatienten bei Diagnosestellung angesehen. Es ist gerade für diese Patientengruppe von großer Wichtigkeit, die Tumorlast und die damit verbundene nephrotoxische Produktion von freien Leichtketten und/oder Immunglobulinen möglichst schnell und effektiv zu reduzieren, so dass eine schnelle Verbesserung der Nierenfunktionseinschränkung erreicht werden kann. Die Anwendung von innovativen Kombinationstherapien ist häufig durch eine nephrotoxische Wirkung der Substanzen limitiert und der daraus resultierenden Notwendigkeit die Dosis zu reduzieren. Diese Patientensubgruppe ist daher häufig von klinischen Studien ausgeschlossen.
Die GMMG hat es sich daher zum Ziel gesetzt, für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die Möglichkeiten an klinischen Studien mit innovativen Therapieoptionen teilzunehmen, zu verbessern. Im Jahre 2016 wurde die GMMG-DANTE-Studie initiiert. Es handelt sich um eine Phase-II-Studie, die sich insbesondere an Patienten mit rezidiviertem, refraktärem Multiplen Myelom und hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung, auch Patienten unter Hämodialyse, richtet. Die Patienten erhalten 8 Zyklen einer Kombinationstherapie mit dem Proteasominhibitor Bortezomib (Velcade®), dem Steroid Dexamethason und dem CD38-Antikörper Daratumumab (Darzalex®). Ferner ist eine Daratumumab-basierte Erhaltungstherapie Teil des Studienprotokolls. Das primäre Prüfziel der Studie ist es, das Ansprechen auf dieses Triplettregime zu untersuchen (overall response rate, ORR). Das sekundäre Prüfziel ist die Analyse von Sicherheit, Tolerabilität und Toxizität sowie die Evaluation des renalen Ansprechens. Ferner sollen progression-free survival (PFS) und overall survival (OS) der Patienten unter dieser Therapie erfasst und ausgewertet werden.
Bei Bortezomib handelt es sich um eine Substanz, mit der umfangreiche Erfahrungen bei der Therapie von MM-Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen gesammelt werden konnten. Die Substanz zeichnet sich durch ihren renoprotektiven Charakter besonders aus und kann ohne Dosiseinschränkung verabreicht werden. Als Kombinationspartner wurde der monoklonale Antikörper Daratumumab zum einen daher gewählt, da er auch als Monotherapeutikum bei refraktären, rezidivierte Multiplem Myelom (RRMM) Wirkung zeigt (Immuntherapeutikum) und zum anderen, weil monoklonale Antikörper wie Daratumumab nicht nierenpflichtig ausgeschieden werden und daher von keiner gesteigerten Nephrotoxizität ausgegangen werden muss. Der Wirkmechanismus von Daratumumab ist die Bindung an das Oberflächenprotein CD38, das auf der Oberfläche von Myelomzellen in allen Stadien der Erkrankung stark exprimiert wird. Die Wissenschaft geht davon aus, dass die Bindung des Antikörpers zur Eliminierung der Tumorzelle durch programmierten Zelltod (Apoptose) führt. Die im Rahmen der DANTE-Studie vorgeschlagene Kombination aus Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason wird daher als potentiell attraktive Möglichkeit für die Rezidivsituation dieser Patientensubpopulation angesehen.
Im Rahmen der GMMG-DANTE-Studie werden wissenschaftliche Fragestellungen adressiert. Ein bedeutender wissenschaftlicher Fokus liegt darauf, das Potential diverser Parameter für die Voraussage der Wiederherstellung der Nierenfunktion zu analysieren. Auch iFISH-Analysen zur Erfassung des zytogenetischen Profils werden durchgeführt.
Studiendesign: Multizentrische, einarmige Phase-II-Studie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom und hochgradiger Nierenfunktionseinschränkung (einschließlich Hämodialyse).