EudraCT: 2014-004597-42
Sponsor: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
LKP: Prof. Dr. Marc-Steffen Raab
Titel: Encorafenib (LGX 818) in Kombination mit Binimetinib (MEK162) für Patienten mit Multiplem Myelom und therapiepflichtiger Krankheitsaktivität nach Vorbehandlung sowie Nachweis des molekularen Markers BRAFV600E oder BRAFV600K.
Kurztitel: BRAF/MEK Inhibition in Relapsed/Refractory Multiple myeloma (BIRMA)
Einführung (Studienziel/Fragestellung):
Bei der bereits im Juni 2016 gestarteten Studie handelt es sich um die erste GMMG-Studie, die auf einer personalisierten, zielgerichteten Behandlungsstrategie beruht. Die zunehmende molekulare Charakterisierung von malignen Zellen hat in der Onkologie den Trend zu personalisierten Therapieansätze mit sich gebracht. Bei diversen Tumorentitäten konnte durch die gezielte Inhibition von onkogenen Signaltransduktionskaskaden, die in wichtigen Stoffwechselprozessen involviert sind, Therapieerfolge erzielt werden.
Wissenschaftliche Arbeiten (genotypische Analysen) konnten zeigen, dass circa 4 % der Myelompatienten eine aktivierende Mutation im BRAF-Gen (V600E) aufweisen. Das Gen kodiert die Serin-Threonin-Kinase BRAF. Bei dem BRAF-Protein handelt es sich um einen wichtigen Bestandteil des RAS-RAF-MEK-ERK-(MAPK)-Signalweges, der an der Steuerung von zellulärem Wachstum (Proliferation) und Überleben von Zellen beteiligt ist. Daten von präklinischen und klinischen Studien (solide Tumore) mit Patienten, die die V600E-Mutation im BRAF-Gen aufweisen, suggerieren, dass Patienten von einer Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor profitieren könnten. Erfahrungen mit einer solchen dualen Therapie bei soliden Tumoren lassen auf einen möglichen Vorteil bei der Verhinderung von sehr frühen Resistenzmechanismen schließen. Ferner scheint die duale Gabe gegenüber der Verabreichung der Substanzen in Form einer Monotherapie ein verbessertes Sicherheitsprofil aufzuweisen, vor allem in Bezug zur Entstehung bösartiger sekundärer Neubildungen.
Die GMMG-BIRMA-Phase-II-Studie richtet sich an Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Multiplen Myelom (RRMM) ab dem zweiten Progress und einer BRAF-V600E oder BRAF-V600K Mutation, sowie mindestens einer Vorbehandlung mit einer Substanz aus der Klasse der Immunmodulatoren und der Klasse der Proteasominhibitoren. Dabei verfolgt die BIRMA-Studie das Ziel, den therapeutischen Nutzen einer Behandlung mit dem hoch selektiven RAF-Kinase-Inhibitor Encorafenib (LGX818) und dem MEK-Inhibitor Binimetinib (MEK162) zu untersuchen. Diese innovativen Medikamente werden oral verabreicht. Patienten mit dieser Mutation sind von einer klinisch aggressiveren Form des Multiplen Myeloms betroffen und weisen häufig extramedulläre Myelomherde auf, die mit einer ungünstigeren Prognose verbunden sind. Die Rationale dieser Studie ist es daher, gerade für diese Kohorte an Patienten eine weitere, in diesem Fall maßgeschneiderte Therapiestrategie zu etablieren und so die Prognose verbessern zu können.
Studiendesign: Multizentrische, offene, einarmige Phase-II-Studie für Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Multiplen Myelom und einer aktivierenden BRAF-V600 Mutation