Wirksamkeit einer Isatuximab-Kombinationstherapie: Analyse des primären Endpunktes der GMMG HD7-Studie

Die GMMG-HD7-Studie hat den ersten primären Endpunkt, Rate der MRD-Negativität, d.h. Nichtnachweisbarkeit einer „minimal residual disease“ im Knochenmark zum Zeitpunkt nach Induktion bei transplantationsgeeigneten neu-diagnostizierten Multiplen Myelom Patienten (TE-NDMM) erreicht. 

Im Fokus des ersten primären Endpunktes stand die Untersuchung der Wirksamkeit der Addition des CD38-Antikörpers Isatuximab zu einer Standard-Induktionstherapie mit den Substanzen Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) im Hinblick auf die erreichten MRD-Negativitätsraten nach diesem ersten Therapieabschnitt.

Zu diesem Anlass wurden die Ergebnisse der Auswertung für die Präsentation beim Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH) 2021 eingereicht und dort als Vortrag mit dem Titel „Addition of Isatuximab to Lenalidomide, Bortezomib and Dexamethasone as Induction Therapy for Newly-Diagnosed, Transplant-Eligible Multiple Myeloma Patients: The Phase III GMMG-HD-7 Trial“ angenommen.

Am 12.12.2021 präsentierte der LKP, Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, die Daten in der Session “Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias“ im großen Plenarsaal.

Zwischen 10/2018 und 09/2020 wurden 662 TE-NDMM Patienten in die multizentrische HD7-Studie eingeschlossen. Die Intention-to-treat-Population umfasste 660 Patienten, 658 Patienten starteten die Induktionstherapie (RVd: 329/328 und Isa-RVd: 331/330). Das Durchschnittsalter lag bei 58 Jahren bei einer Spanne von 26-70 Jahren. Die Patienten-Charakteristika und Krankheitsmerkmale zwischen den beiden Behandlungsarmen zu Studienbeginn waren ausgeglichen (Alter, Geschlecht, WHO Performance Status, Nierenfunktionsstörung, Hochrisikozytogenetik und Revised International Staging System).

Zu einem vorzeitigen Studienende während der Induktionstherapie kam es bei weniger Patienten im Isa-RVd-Arm (n=18, 5,4%) im Vergleich zum RVd-Arm (n=35, 10,6%) (p=0,02). Davon beendeten 8 (2,4%, RVd) bzw. 7 (2,1%, Isa-RVd) Patienten die Behandlung vorzeitig aufgrund von unerwünschten Ereignissen (adverse event, AE). 293 (89,1%) vs. 312 (94,3%) Patienten in den RVd- vs. Isa-RVd-Armen setzten die Behandlung innerhalb der Studie nach der Induktion fort.

Die MRD-Negativitätsraten im Knochenmark nach der Induktionstherapie (18 Wochen) waren 35,6% (RVd) vs. 50,1% (Isa-RVd) (odds ratio [OR]=1,83, 95% confidence interval [95% CI]: 1,34-2,51, p<0,001). Die MRD-Raten wurden mittels Durchflusszytometrie (Next generation flow, NGF) zu einem Sensitivitätslevel von 10^-5 bestimmt. Auch in allen untersuchten Subgruppen (Alter, Geschlecht, WHO Performance Status, Nierenfunktionsstörung, Hochrisikozytogenetik, erhöhte LDH, und (Revised)- International Staging System) zeigte sich ein Vorteil für die Patienten unter Hinzunahme von Isatuximab zum RVd Regime.

Die Analyse der Complete Response (CR) – Raten nach Induktion zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsstrategien RVd vs. Isa-RVd (21,6% vs. 24,2%, p=0,46). Patienten hingegen, die mit Isatuximab behandelt wurden, konnten signifikant häufiger eine very good partial response (VGPR) oder besser (≥ VGPR) erreichen, als Patienten im Standardarm:  60,5% (RVd) vs. 77,3% (Isa-RVd) (p<0,001). Die Progressive Disease (PD) – Raten lagen zum ausgewerteten Zeitpunkt bei 4,0% (RVd) vs. 1,5 % (Isa-RVd).

In Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale im Vergleich zu anderen Isatuximab-Studien bekannt. Die Auswertung der Toxizitätsdaten während der Induktionstherapie ergab, dass bei 61,3% (RVd) vs. 63,6% (Isa-RVd) mindestens ein unerwünschtes Ereignis (adverse event, AE) aufgetreten ist (AE ≥ Grad 3, p=0,57). Häufig waren folgende Systemorganklassen (SOC) hierbei betroffen (RVd vs. Isa-RVd): Laboruntersuchungen (23,5% vs. 23,9%, p=0,93), Blut- und Lymphsystemstörungen (16,8% vs. 25,8%, p=0,006), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (10,4% vs. 13,0%, p= 0,33), Nervensystemstörungen (10,1% vs. 8,5%, p=0,50). Die Raten an schwerwiegenden AE jeden Grades während der Induktionstherapie waren ähnlich zw. den beiden Armen (p= 0,75): 36,3% (RVd) vs. 34,8% (Isa-RVd). Die Zahl der Todesfälle in der RVd-Gruppe mit insgesamt 8 Todesfällen höher als in der Isa-RVd Gruppe (insgesamt 4). Die Zugabe von Isatuximab hatte keinen Einfluss auf die RVd-Dosisintensität.

Zusammenfassend ist die GMMG-HD7-Studie nach unserem Kenntnisstand die erste Phase-III-Studie, in der eine signifikante Verbesserung der MRD-Negativitätsrate nach der Induktion durch Zugabe eines CD38-Antikörpers zu RVd nachgewiesen werden konnte. Hervorzuheben ist ferner, dass die Hinzunahme von Isatuximab keinen signifikanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil hatte. Die Studie ist weiterhin aktiv. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Response-Raten nach den weiteren vorgesehenen Therapieabschnitten darstellen werden (Hochdosistherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, Erhaltungstherapie mit Lenalidomid +/- Isatuximab) und ob sich ein Unterschied im progressionsfreien Überleben zeigen wird.

Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie hier.